MODELO ACTUAL DE LA RELACIÓN DE LAS DIVERSAS LIPOPROTEÍNAS EN LA GÉNESIS DE LA PLACA DE ATEROMA

La aterosclerosis (del gr. aterá , papilla y -sklerós, duro) es la lesión de la pared arterial debida a la formación de placas de ateroma en sus paredes, que se pueden revertir, no solo en su fase inicial, sino también , aunque más lentamente, en ciertas formas avanzadas[1].

La lesión se inicia en la íntima y presenta diferentes estadios que comprenden:

- Estrías adiposas como lesión inicial

- Lesiones fibroadiposas como lesiones intermedias

- Placas fibrosas como lesión avanzada o complicada[2].

En su progresión se producen tres procesos celulares fundamentales:

La estría adiposa es una lesión que se encuentra incluso en lactantes[3]. Está formada por macrófagos procedentes de los monocitos de la sangre que se transforman en células espumosas llenas de lípidos y se acompañan de linfocitos T (CD4+ y CD8+), representando una forma peculiar de respuesta inflamatoria crónica.

La lesión intermedia posee los mismos componentes pero más estructurados estando constituida por capas alternativas de células espumosas y de músculo liso con cantidades variables de tejido conjuntivo.

La lesión complicada tiene una morfología más compleja, con su superficie recubierta por una cápsula fibrosa, debajo de ella aparece un núcleo de material con macrófagos cargados de lípidos, células necróticas, desechos celulares, lípidos extracelulares y según avanza la lesión, calcificaciones. Esta lesión hace que la porción más interna de la arteria sea más frágil y rígida además de disminuir su luz, lo que conlleva al posible origen de fenómenos tromboembólicos.

Todos los estudios actuales apuntan a que existe una relación causal directa entre el desarrollo de la lesión y las altas concentraciones de lipoproteínas apoB que interaccionan con la íntima arterial, si bien existen otros procesos que actúan como coadyuvantes caso del estrés hemodinámico, de procesos inflamatorios crónicos o de la homocisteinemia pero que en ausencia de la hiperlipemia se muestran insuficientes. De hecho, en las zonas de flujo turbulento de la circulación, el fenómeno mejor documentado es precisamente la retención de las lipoproteínas con apoB[4], siendo éste el fenómeno que antecede al desarrollo de la lesión arterial.

Parece ser que una vez depositadas, las lipoproteínas apoB sufren una serie de modificaciones químicas y estructurales en este microambiente que aumenta considerablemente su aterogenicidad[5].

Para que el proceso comience, se exige el paso de la lipoproteína al espacio subendotelial cruzando el endotelio vascular.

Por un lado, se ha demostrado que dicho transporte es inversamente proporcional al diámetro de las partículas lo que supone una mayor facilidad para las HDL que para las LDL, y de éstas con respecto a las VLDL[6].

Por otra parte, otros estudios apuntan a la formación de vesículas endocíticas que se forman de modo constante en la membrana plasmática de la célula endotelial y que van captando un pequeño volumen del plasma circundante.

Posteriormente, la vesícula migra hacia el espacio subendotelial donde el contenido es liberado[7], lo que no está claro es como un proceso de endocitosis puede discriminar partículas en función de su tamaño, por lo que para algunos autores existiría un sistema de poros intracelulares. El transporte parece ser que se realiza a expensas de un gradiente de concentración pues no se ha detectado transporte activo alguno. Cuando la pared arterial está sana, se establece un equilibrio entre el plasma y el espacio subendotelial, pero en la aterógenesis se ocasionan acumulaciones focales de apoB superiores a las del plasma[8].

Estudios experimentales in vitro han demostrado la LDL del plasma no es capaz de inducir la formación de la placa de ateroma. Se precisa de transformaciones químicas como su oxidación y glucación que originen un cambio en su conformación que conlleve a un diferente comportamiento metabólico.

Las LDL así transformadas pasan a ser internalizadas por los macrófagos derivados de los monocitos y por las células de la musculatura lisa dando lugar, ambas estirpes celulares a las células espumosas[9][10].         

Este fenómeno no se produce con la LDL normal que sigue la ruta del receptor apoB/E porque cuando la concentración en el exterior de las células es muy alta, éstas se protegen inhibiendo la síntesis del receptor, con lo que no penetran las partículas al citoplasma.

Sin embargo, la oxidación por la presencia de radicales libre o la glucación de las partículas como ocurre en la diabetes, incrementa su carga negativa con lo que aumenta su afinidad por los receptores del tipo scavenger del macrófago que son receptores no regulables.

Cuando se sobrepasa la capacidad de utilización de colesterol por parte de estas células, el colesterol libre, al exceder ciertas concentraciones se hace citotóxico y el macrófago se defiende de esta situación acumulándolo en vacuolas, lo que lo transforma en el tipo de células que denominamos células espumosas debido al aspecto que adquiere al presentar dicha vacuolización.

Este mecanismo defensivo tiene su límite. Una vez sobrepasado se produce su lisis con el correspondiente vertido del colesterol al exterior lo que se piensa que da origen de los centros necróticos que se observan en las placas[11].

Recientemente se ha implicado un nuevo receptor, el LOX-1 (receptor de oxLDL lecitinlike 1) que es diferente a los receptores scavenger de las células macrofágicas en el proceso de la aterogénesis y la influencia que en éste tienen la angiotensina II y sus antagonistas. Dicho receptor es responsable de la captación de LDL oxidadas por la célula endotelial. Su expresión está mediada por la activación del receptor de la angiotensina II habiéndose observado como los fármacos que impiden la interacción angiotensina II-receptor AT1 tienen un efecto colateral beneficioso en la progresión de la placa de ateroma[12].

El proceso de oxidación de la LDL requiere de un determinado grosor en la íntima de la arteria para que de este modo aumente la posibilidad de que interactúe con el proteoglucanos de la misma[13].

Una vez asociados la LDL y los proteoglucanos, se forman agregados insolubles que dificultan su nuevo paso hacia el plasma y que presentan un mayor tamaño que las partículas originales[14].

A todo lo anterior cabe añadir que la oxLDL supone la formación de nuevos epitopos en las apoB que podrían ser reconocidas como antígenos[15] lo que explicaría como una respuesta inflamatoria se transforma en crónica.

También se ha visto que la oxLDL aumenta las proteínas responsables de la quimiotaxis en el endotelio que atraen monocitos así como que puede dificultar la función de relajación de la musculatura vascular que ejerce el NO (óxido nítrico)[16], además de la estimulación de la secreción por los macrófagos de diferentes citoquinas como el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF) o el factor de crecimiento básico de los fibroblastos[17]. 

Esta situación provoca un engrosamiento de la capa de fibras musculares con aumento de la fibrosis de la pared, que se hace rígida. 

Posteriormente, bien por el propio crecimiento de la placa o por factores traumáticos sobre un endotelio rígido, su puede producir su ruptura, con lo que se expone al flujo circulatorio la placa fibrosa   y con ello la formación de fenómenos trombóticos locales  

Todos estos fenómenos están facilitados cuando por el plasma circulan LDL pequeñas y densas porque los proteoglicanos presentan una mayor afinidad por este tipo de partículas y que son captadas más eficientemente por los macrófagos[18].

La relación de estos mecanismos con la ingesta elevada de colesterol y ácidos grasos saturados es comentado cuando se analiza el tratamiento dietético.

viñeta Gif animado de los procesos (1Mb)
 

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[1] Brown, BG; Albers, JJ; Fisher, LD et al. Regression of coronary artery disease as a result of intensive lipid-lowering therapy in men with high apolipoprotein B. N Engl J Med. 1990. Nº323. pp. 1.289.

[2] Ross, R y Glomset, JA. The patogénesis of atherosclerosis. N Engl J Med. 1976. Nº420. pp. 295:369.

[3] Ross R. The patogenesis of atherosclerosis: a perspective for the 1990s. Nature. 1993. Nº362. pp.801.

[4] Schwenke, DC y Carew, TE. Initiation of atherosclerosis lesion in cholesterol fed rabbits. Selective retention of LDL versus selective increases in LDL permeably in susceptible sites of arteries. Arteriosclerosis. 1989. Nº 9. pp. 908-918.

[5] Steimberg, D; Parthasarathy, S; Carew, TE; Khoo, JC y Witztum, JL. Beyond cholesterol: modifications of low density lipoprotein that increase its atherogenicity. N Engl J Med. 1989. Nº 320. pp. 915-924.

[6] Nordestgaard, B; Wooton, R y Lewis, B. Selective retention of VLDL, IDL and LDL in the arterial intima of genetically hiperlipidemic rabbits in vivo. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1995. Nº 15. pp. 534-542.

[7] Simionescu, N; Vasile, E; Lupu, F; Popescu, G y Simionescu, M. Prelesional events in atherogenesis. Am J Pathol. 1986. Nº 123. pp. 109-125.

[8] Smith, EB y Staples, EM. Distribution of plasma protein across the human aortic wall: barrier functions and endothelium and internal elastic lamina. Atherosclerosis. 1980. Nº 37. pp. 579-590.

[9] Brown, MS y Goldstein JL. Lipoprotein metabolism in the macrophage: implications for cholesterol deposition in atherosclerosis. Annu Rev Biochem. 1983. Nº52. pp. 223-261.

[10] Vijayagopal, P y Glancy, L. Macrophages stimulate cholesteryl ester accumulation in colcultered smooth muscle cell incubated with lipoprotein-proteoglycan complex. Artherioscler Thromb Vasc Biol. 1996. Nº 16. pp. 1.112-1.121.

[11] Small, DM. Progression and regression of atherosclerosis lesions: insights from lipids physical biochemistry. Atherosclerosis. 1988. Nº 8. pp. 103-129.

[12] Morawietz, H; Rueckschloss, U; Niemann, B; Duerrschmidt, N; Galle, J; Hakim, K; Zerkowski, HR; Sawamura, T; Holtz, J. Angiotensin II Induces LOX-1, the Human Endothelial Receptor for Oxidized Low-Density Lipoprotein Circulation. 1999. Nº 100. pp. 899-902.

[13] Stary, HC; Blakenhom, D; Chandler, A; Glagov, S; Insull, W y Richardson, M. A definition of the intima of human arteries and its atherosclerosis-prone regions. Circulation. 1992. Nº 85. pp. 391-405.

[14] Vijayagopal, P; Srinivasan, SR; Radhakrishnamurthy, B y Berenson, GS. Lipoprotein-proteoglycan complexes from atherosclerotic lesions promote cholesteryl ester accumulation in human monocytes/macrophages. Arterioscler Thromb. 1992. Nº 12. pp. 237-249.

[15] Jurgens, G; Chen, Q; Esterbauer, H; Mair, S; Ledinski, G y Dinges, HP. Immunostaining of human autopsy aortas with antibodies to modified apolipoprotein B and apolipoprotein(a). Arterioscler Thromb. 1993. Nº 13. pp. 1.689-1.699.

[16] Böger, R; Bode-Böger, S y Frölich J. The L-arginina-nitric oxide pathway: role in atherosclerosis and therapeutic implications. Atherosclerosis. 1996. Nº 127. pp. 1-12.

[17] Parhami, F; Fang, ZT; Fogelman, AM; Andalibi, A; Territo, MC y Berliner, JA. Minimally modified low density lipoprotein-induced inflammatory response in edothelial cells are mediated by cyclic adenosine monophosphate. J Clin Invest. 1993. Nº 92. pp. 471-478

[18] Hurt-Camejo, E; Camejo, G; Rosengren, B; López, F; Wiklund, O y Bondjers, G. Differential uptake of proteoglycan-selected subfractions of low density lipoprotein by human macrophages. J Lipid Res. 1990. Nº 31. pp. 1.387-1.398.