LAS LIPOPROTEÍNAS EN LA DIABETES Y SU PAPEL EN LA FORMACIÓN DE LA PLACA ATEROSCLERÓTICA.

 

Los pacientes diabéticos, y por tanto con cifras de glucemias superiores a la normal presentan alteraciones cuantitativas y cualitativas en sus lipoproteínas que supone una modificación en su comportamiento metabólico y con ello en la génesis de la placa de ateroma.[1][2].

Es conocido que un aumento de los niveles de glucosa mantenido en el tiempo produce la glicación no enzimática de proteínas circulantes (en esto está basado la determinación de Hb glicosilada como medida de control del tratamiento en el diabético), fenómeno que también afecta a las apoproteínas de las lipoproteínas[3].[4]. La glicación afecta a los grupos amino (de los radicales de la lisina)

En las estructuras lipoproteínas, este fenómeno de glicación no enzimática también se puede producir sobre su porción fosfolipídica.

El proceso se produce en dos etapas.

La formación de PGA incluye reacciones de deshidratación, condensación cíclica, entrecruzamientos intermoleculares y oxidación por radicales libres del oxígeno, lo que en el caso de las lipoproteínas afecta aún más por la presencia de ácidos grasos poliinsatuados de fácil oxidación dando lugar a lipoproteínas glicosiladas, oxidadas y glicoxidadas que son especialmente aterogénicas[8][9][10].

Passarelli y col.[11] obtuvieron la glicación in vitro de VLDL, LDL, HDL2 y HDL3 siendo dicha glicación proporcional al tiempo de incubación y se apreció tanto en su porción apoproteica como lipídica, con predominio en esta última. La mayor parte del contenido de glucosa en los lípidos correspondió a PE.

Sobenin y col.[12] publicaron un resumen de los diferentes descubrimientos referentes a las modificaciones en las LDL de los pacientes diabéticos con implicaciones en los fenómenos aterogénicos. De acuerdo a sus resultados hay una porción de LDL modificada que coexiste con la LDL nativa. Esta LDL modificada se caracteriza por presentar varias alteraciones en sus propiedades fisicoquímicas:

Resumiendo, la fracción de LDL modificada in vivo en los pacientes diabéticos estaría representada por LDL glicadas, desializadas, pequeñas y densas y más electronegativas que las nativas.

 

Otro mecanismo inherente a la diabetes, que también modifica cualitativamente a las LP es que se produce un mayor estrés oxidativo debido a que la autoxidación de la glucosa o de productos de glicación temprana genera compuestos carbonílicos y radicales libres del oxígeno (superóxido e hidroxilo) y peróxido de hidrógeno que pueden producir daño oxidativo[13].

Baynes[14] introdujo en 1991 la hipótesis de la glicoxidación, que propone que el estrés oxidativo concomitante a la glicación tiene un rol importante en la etapa de la glicación avanzada de las proteínas. Las reacciones en las que intervienen radicales libres participan en la formación de los PGA, también llamados productos de glicoxidación para enfatizar su origen dual; los mismos quedan unidos de manera covalente e irreversible a las proteínas. Entre ellos se han identificado N-carboximetil- lisina, N-carboximetil-hidroxilisina, 3-dexosiglucosona, glioxal y otros. En el caso particular de las LP el componente lipídico también se ve afectado y puede peroxidarse por exposición a los radicales libres originados.

La glicación de las apoproteínas y de diferentes enzimas asociados a su metabolismo, como la LCAT, parece que también modifican su comportamiento en la misma dirección de facilitar el fenómeno aterosclerótico, como se ha demostrado en diferentes pruebas in vitro.


 

[1] Taskinen MR. Quantitative and cualitative lipoprotein abnormalities in diabetes mellitus. Diabetes 1992; 41 (suppl 2): 12-7.

[2] Hanefeld M, Kurktchiev T. Plasma lipids in diabetics. En: Schwartz CJ, Born GVR (eds). New horizons in diabetes mellitus and cardiovascular disease. London: Current Science, 1995; p 89-95.

[3] Lopes-Virella MF, Klein RL, Virella G. Modification of lipoproteins in diabetes. Diabetes Metab Rev 1996; 12:    69-90.

[4] Lyons TJ. Lipoprotein glycation and its metabolic consequences. Diabetes 1992; 41 (suppl 2): 67-73.

[5] Vlassara H, Brownlee M, Cerami A. Nonenzymatic glycosylation: role in the pathogenesis of diabetic complications. Clin Chem 1986; 32 (N° 10-B): B37-B41.

[6] Brownlee M. Glycation products and the pathogenesis of diabetic complications. Diabetes care 1992; 15: 1835-42.

[7] Bucala R. Lipid and lipoprotein advanced glycosylation in diabetic cardiovascular disease. En: Schwartz CJ, Born GVR (eds). New horizons in diabetes mellitus and cardiovascular disease. London: Current Science, 1995; p 103-10.

[8] Hunt JV, Smith ChCT, Wolff SP. Autoxidative glycosyla-tion and possible involvement of peroxides and free radicals in LDL modification by glucose. Diabetes 1990; 39: 1420-4.

[9] Lyons TJ, Jenkins AJ. Glycation, oxidation, and lipoxida-tion in the development of the complications of diabetes: a carbonyl stress hypothesis. Diabetes Rev 1997; 5:     365-91.

[10] Baynes JW, Thorpe SR. Role of oxidative stress in diabetic complications. Diabetes 1999; 48: 1-9.

[11] Passarelli M, Catanozi S, Nakandakare ER, et al. Plasma lipoproteins from patients with poorly controlled diabetes mellitus and in vitro glycation of lipoproteins enhance the transfer rate of cholesteryl ester from HDL to apo-B-containing lipoproteins. Diabetologia 1997; 40: 1085-93.

[12] Sobenin IA, Tertov VV, Orekhov AN. Atherogenic modified LDL in diabetes. Diabetes 1996; 45 (suppl 3): S35-S39.

[13] Mullarkey CJ, Edelstein D, Brownlee M. Free radical generation by early glycation products: a mechanism for accelerated atherogenesis in diabetes. Biochem Biophys Res Commun 1990; 173: 932-9.

[14] Baynes JW. Role of oxidative stress in development of complications in diabetes. Diabetes 1991; 40: 405-12.